COM EFEITO, O AUMENTO DOS NÍVEIS DE PROTEÍNAS AMILÓIDES NO PLASMA TÊM SIDO ENCONTRADAS EM VÁRIOS ESTUDOS DE INDIVÍDUOS OBESOS (LEE ET AL., 2009; JAHANGIRI ET AL., 2013), SUGERINDO UM POSSÍVEL MECANISMO DE MEIA IDADE COM OBESIDADE LIGANDO O POSTERIOR DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER. CERTO NÚMERO DE ESTUDOS EXPERIMENTAIS EXAMINARAM MARCADORES DE PATOLOGIA RELACIONADOS COM A DOENÇA DE ALZHEIMER EM ROEDORES QUE RECEBERAM AS DIETAS RICAS EM GORDURA. FISIOLOGIA–ENDOCRINOLOGIA–NEUROCIÊNCIA-ENDOCRINA (NEUROENDOCRINOLOGIA)–GENÉTICA–ENDÓCRINO-PEDIATRIA (SUBDIVISÃO DA ENDOCRINOLOGIA): DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA VERLANGIERI CAIO.

Neurofibrillary tangle and neuritic plaque

As placas amilóides e emaranhadas neurofibrilares contêm proteína Tau são os marcadores patológicos da doença de Alzheimer, acompanhado por ativação da microglia e astrogliose (Serrano-Pozo et al., 2011; Praia et al., 1989 Itagaki et al., 1989). A progressão patológica é pouco consistente com placas, novelos, neuronal e perda sináptica observada em regiões corticais temporais mediais, como córtex entorrinal e perirrinal, seguido de hipocampo e do córtex cerebral (National Institute on Aging, 1997). Os mecanismos pelos quais a obesidade influencia os riscos da doença de Alzheimer ainda não foram totalmente compreendidos. Níveis mais elevados de beta-amilóide (Ap, o principal componente das placas de amilóide) da proteína precursora (APP) e expressão da Tau foram relatadas em secções do hipocampo de pacientes com obesidade mórbida sem comprometimento cognitivo, em comparação com um grupo de controles não obesos (Mrak, 2009). 

Degradation of extracellular A-beta by glial cells prevents amyloid plaque formation.

Com efeito, o aumento dos níveis de proteínas amilóides no plasma têm sido encontradas em vários estudos de indivíduos obesos (Lee et al., 2009; Jahangiri et al., 2013), sugerindo um possível mecanismo de meia idade com obesidade ligando o posterior desenvolvimento da doença de Alzheimer. Certo número de estudos experimentais examinaram marcadores de patologia relacionados com a doença de Alzheimer em roedores que receberam as dietas ricas em gordura. Os roedores que receberam uma dieta rica em gordura mostraram aumento da expressão da proteína precursora de amilóide e a enzima de processamento de APP (Thirumangalakudi et al., 2008; Puig et al., 2012), juntamente com a fosforilação Tau (Koga et al., 2014).

Além disso, em roedores alimentados com uma dieta rica em gordura seguida de injeção de estreptozotocina para induzir um modelo de diabetes do tipo 2, do hipocampo enzima APP de clivagem e Ap estava presente, e aumentada em relação aos controles, no hipocampo (Zhang et al., 2009). Da mesma forma, a obesidade induzida por dieta tem sido demonstrada que o aumento amilóide e Tau patologia em modelos de roedores transgênicos de doença de Alzheimer. No modelo de duplo mutante presenilina (PS) -app apenas 7 semanas de modificação da dieta resultou em ambos hipercolesterolemia e níveis de peptídeos Ap no cérebro que foram fortemente correlacionado com os níveis de plasma e de colesterol total do cérebro (Refolo et al., aumentou significativamente, 2000). Enquanto isso, muito mais intervenções dietéticas, por ex., 10 meses de uma fórmula de gordura elevada (35%) para roedores transgênicos triplos (3xTg-AD) aumentou Ap 40 e 42 concentrações e Tau, sugerindo que o consumo elevado de gordura promove a doença de Alzheimer-like neuropatologia (Julien et al., 2010).

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA

Uma barreira sangue-cérebro funcional (BBB) ​​tem um papel importante na manutenção de um microambiente precisamente regulado para sinalização neuronal de confiança, permitindo a entrada para o sistema nervoso central de nutrientes essenciais e proteger o cérebro de toxinas transmitidas pelo sangue (Ballabh et al., 2004). As consequências químicas de uma dieta rica em gordura (incluindo ácidos gordos elevados e açúcares) pode também influenciar o cérebro por perturbar a integridade da BBB. A disfunção da BHE está associada com ambas as doenças de Alzheimer e demência vascular (Skoog et al., 1998), e pode ser relacionada com fatores vasculares clínicos (Blennow et al., 1990). 

THE ENDOCRINE THEORY: Some researchers have posited that fat cells may secrete molecules that affect glucose homeostasis in muscle or liver tissue.

Em um estudo longitudinal estar com sobrepeso ou obesos na meia-idade foi correlacionado com menor integridade BBB quase um quarto de século mais tarde (Gustafson et al., 2007). Outra evidência é disponível a partir de estudos com animais: roedores alimentados com uma dieta ocidental por 3 meses tiveram uma diminuição na expressão de proteínas de junção tight no plexo coróide e BBB (Kanoski et al., 2010). Além disso, o consumo de dieta ocidental em roedores produz, como consequência desta disfunção da BHE, aumento da permeabilidade de um marcador fluorescente periférico no hipocampo (Kanoski et al., 2010; Davidson et al., 2012). A redução da integridade BBB e o aumento da microgliose no hipocampo também foi observado em roedores alimentados com uma dieta rica em gordura saturada e colesterol durante 6 meses (Freeman e Granholm, 2012), demonstrando que o hipocampo parece ser particularmente vulneráveis ​​à indução com interrupções por dieta BBB. 

Mecanismos que ligam obesidade com disfunção BBB e comprometimento neuronal subsequente, perda de memória e demência ainda não estão totalmente estabelecidos. Como afirmado anteriormente a obesidade tem sido associada com níveis aumentados de proteínas amilóides circulantes no plasma (Lee et al., 2009; Jahangiri et al., 2013) e existe alguma sugestão de que Ap periférica pode prejudicar a integridade da BBB ao afetar patologicamente o cerebrovasculature (Su et al., 1999). Um apoio adicional para a relação entre obesidade e degeneração do BBB sugere que altos níveis circulantes prejudicam a gordura transporte ativa de hormônios reguladores consumatórios como a leptina e a grelina através do BBB (Banks et al., 2004, 2008), talvez inibindo seus papéis positivos na plasticidade sináptica através de ações no hipocampo (Shanley et al., 2001; Diano et al., 2006). Também deve ser considerado que a obesidade leva a um aumento dos marcadores inflamatórios circulatórios que por sua vez o acesso de ganho para o hipotálamo, aumentando a permeabilidade da BBB e/ou através de áreas que não têm uma certificação eficaz.

INFLAMAÇÃO SISTÊMICA

Model for adipose tissue macrophage polarization and its function in adipose tissue with progressive obesity

Na obesidade, há um acúmulo de tecido adiposo branco, que é o local chave facilitando a inflamação sistêmica (Odegaard e Chawla, 2013). Em particular, ambos os adipócitos hipertrofiados e células do sistema imunológico do tecido residente adiposo (principalmente macrófagos e linfócitos) contribuem para o aumento dos níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias, onde há um aumento do factor de necrose tumoral (TNF)-α, péptidos importantes relacionados com a alimentação, tais como leptina e resistina, o ativador de plasminogênio inibidor 1, proteína C-reactiva e interleucinas (IL) -1β e IL-6 (Visser et al., 1999; Yudkin et al., 1999; Ouchi et al., 2011) em indivíduos obesos. 

Aqueles com um raio de circunferência da cintura e relação cintura-quadril superior também apresentaram maior proteína C-reativa e IL-6 concentrações, com IL-6 positivamente associada com a gordura corporal total (Hermsdorff et al., 2011), sugerindo que estas medidas podem ser mais altamente correlacionadas com marcadores inflamatórios do que o aumento do IMC (Hermsdorff et al., 2011; Thewissen et al., 2011). Outro mecanismo pelo qual a inflamação crônica de baixo grau ocorre é através de células-T. Um estudo da secção transversal de citocinas encontradas em mulheres obesas do que as mulheres com citocinas T (derivadas de IL-23 e IL-17) aumentaram independente do aumento de gordura abdominal e resistência à insulina (Sumarac-Dumanovic et al., 2009). 

Isto também foi comprovado em um estudo com roedores com obesidade induzida por dieta (Winer et al., 2009). A obesidade também tem sido demonstrada que induz ao acúmulo e ativação de macrófagos no tecido adiposo em ambos os roedores e seres humanos (Weisberg et al., 2003;. Xu et al., 2003; Drake et al., 2011). A inflamação sistêmica pode contribuir para o declínio cognitivo e demência. A primeira ligação funcional entre a obesidade e a inflamação foi encontrada em roedores obesos onde o tecido adiposo foi observado para secretar TNF-α (Hotamisligil et al., 1993). Outros dados pré-clínicos demonstraram que, depois de um lipopolissacarídeo (LPS) o desafio em roedores obesos induzidos por dieta, uma febre exacerbada e prolongada foi observada, bem como um aumento no plasma de TNF-α, IL-6, e os níveis de IL-1Ra em relação ao inclinar controles (Pohl et al., 2009). 

Circuits of the neuroimmune axis.

As citocinas, tais como IL-1β e IL-6 interrompiam os circuitos neurais envolvidos na cognição e na memória (Jankowsky e Patterson, 1999; Gemma e Bickford, 2007). Uma recente meta-análise identificou-se que o aumento dos níveis no plasma de proteína-C reativa e a IL-6 estão associados a um aumento de demência (Koyama et al., 2013). Níveis plasmáticos de IL-6 e IL-12 também foram associados com velocidade de processamento prejudicada e função executiva avaliada através de Stroop interferência e dígito símbolo teste em um grupo de idosos participantes entre as idades de 70 e 90 (Trollor et al., 2012). 

Além disso, um estudo de imagem realizada por Harrison e colaboradores demonstraram que após a indução de inflamação sistêmica por injeção de vacina de Salmonella typhi um declínio agudo na memória espacial (mas não medial do lobo temporal memória de procedimento independente) foi observada em seres humanos (Harrison et al., 2014), sugerindo que o lobo temporal medial é extremamente sensível à inflamação sistêmica.

Dr. João Santos Caio Jr.

Endocrinologia – Neurocientista-Endócrino

CRM 20611

Dra. Henriqueta V. Caio 

Endocrinologista – Medicina Interna 

CRM 28930

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AUTORIZADO O USO DOS DIREITOS AUTORAIS COM CITAÇÃO
DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA. 

Referências Bibliográficas:
Caio Jr., Dr. João Santos. Endocrinologista – Neuroendocrinologista e Dra. Caio, Henriqueta V. Endocrinologista – Medicina Interna, Van Der Häägen Brasil – São Paulo – Brasil; R. B. Ervin, “Prevalence of metabolic syndrome among adults 20 years of age and over, by sex, age, race and ethnicity, and body mass index: United States, 2003–2006,” National Health Statistics Reports, no. 13, pp. 1–7, 2009. K. G. M. M. Alberti, R. H. Eckel, S. M. Grundy et al., “Harmonizing the metabolic syndrome: A joint interim statement of the international diabetes federation task force on epidemiology and prevention; National heart, lung, and blood institute; American heart association; World heart federation; International atherosclerosis society; And international association for the study of obesity,” Circulation, vol. 120, no. 16, pp. 1640–1645, 2009. T. N. Akbaraly, M. Kivimaki, M. J. Shipley et al., “Metabolic syndrome over 10 years and cognitive functioning in late midlife: the Whitehall II study,” Diabetes Care, vol. 33, no. 1, pp. 84–89, 2010. S. Kalmijn, D. Foley, L. White et al., “Metabolic cardiovascular syndrome and risk of dementia in Japanese-American elderly men: the Honolulu-Asia aging study,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 20, no. 10, pp. 2255–2260, 2000. K. Yaffe, M. Haan, T. Blackwell, E. Cherkasova, R. A. Whitmer, and N. West, “Metabolic syndrome and cognitive decline in elderly latinos: findings from the Sacramento Area Latino Study of Aging Study,”Journal of the American Geriatrics Society, vol. 55, no. 5, pp. 758–762, 2007. K. Yaffe, A. L. Weston, T. Blackwell, and K. A. Krueger, “The metabolic syndrome and development of cognitive impairment among older women,” Archives of Neurology, vol. 66, no. 3, pp. 324–328, 2009. N. M. Gatto, V. W. Henderson, J. A. St. John, C. McCleary, H. N. Hodis, and W. J. Mack, “Metabolic syndrome and cognitive function in healthy middle-aged and older adults without diabetes,” Aging, Neuropsychology, and Cognition, vol. 15, no. 5, pp. 627–641, 2008. M. G. Dik, C. Jonker, H. C. Comijs et al., “Contribution of metabolic syndrome components to cognition in older individuals,” Diabetes Care, vol. 30, no. 10, pp. 2655–2660, 2007. M. Vanhanen, K. Koivisto, L. Moilanen et al., “Association of metabolic syndrome with Alzheimer disease: a population-based study,” Neurology, vol. 67, no. 5, pp. 843–847, 2006. C. Raffaitin, H. Gin, J.-P. Empana et al., “Metabolic syndrome and risk for incident alzheimer's disease or vascular dementia,” Diabetes Care, vol. 32, no. 1, pp. 169–174, 2009. M. M. Gonzales, T. Tarumi, H. Tanaka et al., “Functional imaging of working memory and peripheral endothelial function in middle-aged adults,” Brain and Cognition, vol. 73, no. 2, pp. 146–151, 2010. M. M. Gonzales, T. Tarumi, S. C. Miles, H. Tanaka, F. Shah, and A. P. Haley, “Insulin sensitivity as a mediator of the relationship between BMI and working memory-related brain activation,” Obesity, vol. 18, no. 11, pp. 2131–2137, 2010. M. M. Gonzales, T. Tarumi, D. E. Eagan, H. Tanaka, M. Vaghasia, and A. P. Haley, “Indirect effects of elevated body mass index on memory performance through altered cerebral metabolite concentrations, ”Psychosomatic Medicine, vol. 74, no. 7, pp. 691–698, 2012. A. P. Haley, M. M. Gonzales, T. Tarumi, and H. Tanaka, “Dyslipidemia links obesity to early cerebral neurochemical alterations,” Obesity, vol. 21, no. 10, pp. 2007–2013, 2013. 

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